物联网软件开发公司 Nature | 分裂体对线粒体裂变的功能和调控
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app开发线粒体在细胞中酿成动态网罗，通过细胞器的迭代交融和裂变事件来均衡。现在不错贯串的是，线粒体分裂也代表了信号轴中的一个异常事件，该事件允许细胞感知和响应外部萍踪。分裂经由由膜相关的适配器互助，受到细胞器和细胞骨架相互作用的影响，并最终由能源卵白样GTPase（dynamin-like GTPase）DRP1实行。在这里，作家援用了“线粒体分裂体”的框架，它在认识和操作上与细菌细胞分裂机制相似。作家回归了线粒体分裂体的功能和调整方面，并在这个框架内，从附庸机制中解析中枢。在这么作念的经由中，读者可从表象学改换为对裂变经由的机械贯串。
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Fig. 1 线粒体分裂体在细胞和生理上的病笃性。
100多年前，Margaret Reed Lewis和Warren Lewis发表了他们对鸡成纤维细胞活细胞动态线粒体网罗的微不雅不雅察。他们敷呈文，线粒体表现出多样面貌，并指出线粒体“杆或线可能会变成颗粒，线可能会交融或分支成网罗”，“退化的线粒体可能会分离成颗粒和囊泡”。这些草创性的不雅察收尾给与住了时刻的稽查，在往常的二十年里，东谈主们将要点放在线粒体形态和功能之间的关系以及限定线粒体面貌的机制上。线粒体是真核细胞的共生双膜细胞器，具有多种功能，包括产生ATP的氧化磷酸化（OXPHOS）、Fe–S簇、血红素、核苷酸和氨基酸的生物合成以及Ca2+稳态。与其他细胞器（如溶酶体和过氧化物酶体）不同，线粒体不可重新酿成。它们仍然含有DNA（线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）），mtDNA必须复制和遗传才能使细胞呼吸。因此，线粒体必须由事先存在的细胞器产生，因此线粒体的滋长从根底上与分裂关联（Fig. 1）。特意的卵白质机制持重线粒体的分裂和交融，这允许在细胞分裂经由中灵验地分拨细胞器，并混杂细胞器进行竖立或稳健环境刺激。这篇综述的要点是线粒体分裂的机制，以及细胞质因子如何限定这种也曾寥寂的复制结构。有几种卵白质参与了这依然由，但莫得一种是充分条款。因此，咱们引入了“线粒体分裂体”的认识，访佛于细菌分裂机制（Fig. 2）。
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Fig. 2 分裂体的演变。
线粒体分裂体的进化
根据内共生表面，线粒体是一种目田生存的α卵白细菌（alphaproteobacterium）的后裔，该细菌被可能与阿斯加德古菌关联的宿主细胞并吞。在细菌中，通过二分裂进行的分拨表现为一个互助的经由，触及十几种保守的卵白质，它们共同酿成“分裂体”（Fig. 2）。分裂体的位置由Min系统决定，该系统拮抗细菌微管卵白同源物FtsZ在细胞极的拼装。FtsZ由内膜锚定卵白（FtsA和ZipA）勾通，在细胞中间酿成一个环，从而减弱细菌细胞。该FtsZ环动作支架，通过与其他卵白质（FtsW、FtsI和FtsN）的相互作用，互助壮盛肽聚糖或隔阂在膜外侧减弱部位的局部千里积。在里面，FtsZ环与DNA易位酶FtsK相互作用，后者有助于阐述并从减弱的隔阂中去除染色体。隔阂对减弱至关病笃，可能是通过充任布朗棘轮（Brownian ratchet）来固定FtsZ环迫使的膜攻击力。尽管FtsZ环平日被称为减弱细菌细胞的主要力产祈望制，但其通过将GTP水解的能量转动为驱动细胞分裂的才能，因此依赖于很多罕见卵白质的输入。
在大要10-20亿年的真核生物进化经由中，大部分细菌基因组丢失，少数基因转机到宿主核基因组。随后的进化——在内共生关系的截止下——将细菌转动为具有两个显耀拓扑特征的细胞器：（a）原核发祥的折叠内膜，与源自宿主细胞质膜的外膜交壤；以及（b）进行同源交融的才能，从而酿成连气儿网罗。这些变化导致了分裂体的内容性进化，线粒体分裂现在需要通过细胞骨架元件的输入和与其他细胞器的相互作用运转外膜上的减弱位点，随后通过宿主基因组编码的能源卵白家眷卵白进行分裂。咱们不错通过使用原核分裂体和真核能源卵白进行线粒体分裂的现有生物体的发现来进一步了解这种进化。在蓝藻中，线粒体FtsZ卵白部分减弱细胞器，这使能源卵白同源物Dnm1或者拼装成细胞质斑块，最终割断细胞器。因此，一种独有的上游机制既不错界说裂变位点，也不错在能源卵白接管完成裂变经由之前部分重塑细胞器拓扑结构。
在很多真核生物（包括酵母和动物）中，线粒体酿成复杂而动态的管状网罗。在这些生物体中，线粒体通过访佛于二元分裂的经由分裂，对滋前途行稳态限定，在某些情况下，还进行类核分裂，访佛于细菌中的模范性DNA复制和细胞分裂经由（Fig. 2）。然而，值得隆重的是，分裂体在全齐缺席可减弱FtsZ环安装的情况下也不错表现作用。
真核分裂体的中枢因素
Dynamin家眷卵白是从细胞器外名义进行分裂所必需的。分裂体拼装由一组保守的举座膜卵白或适配器解决，其中一些在线粒体分裂位点组织。作家将它们归类为分裂体的中枢构成部分。
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Fig. 3 DRP1的结构和组织
能源卵白相关卵白1。线粒体分裂的实行者是能源卵白超家眷卵白质的GTP酶，称为能源卵白相关卵白1（dynamin-related protein 1，DRP1）。DRP1一朝被召募到线粒体外膜，就会酿成螺旋状低聚物，带领膜减弱和割断。DRP1的缺失导致线粒体高度伸长，这是无对抗交融事件的收尾。DRP1也持重分裂过氧化物酶体：跟着过氧化物酶体的滋长，在DRP1缺失机不错看到细长的过氧化物物酶体。Dynamin超家眷卵白（Dynamin-superfamily proteins，DSPs）已经进化为解决膜裂变或交融反应。在广义的分类中，具有跨膜结构域的DSPs在膜交融中起作用，而可溶性DSPs解决膜分裂。所有这个词裂变DSPs齐有访佛的结构，其中多肽链自身折叠，产生具有四个结构域（分子的头部、颈部、躯干和脚部）的单体（Fig. 3）。GTP结合G结构域代表分子的头部。茎结构域酿因素子的骨干，并包含自拼装的病笃界面。头部和躯干通过颈部勾通，颈部是系列信号元件。柔性搭钮允许头部和躯干区域相关于颈部具有相配大的目田度。与线粒体外膜上的衔尾子的相互作用发生在G结构域和茎上。在DRP1中，脚部代表一个约100个残基长度的非结构化区域，称为可变结构域，它结合带负电荷的脂质，如心磷脂和磷脂酸。DSP通过位于骨干中心的大且高度保守的疏水性补片（界面2）酿成X形二聚体。通过界面1（存在于躯干上，朝向头部）的相互作用酿成四聚体。界面3（存在于躯干、足部）上的相互作用促进了四聚体自拼装成高阶低聚物。可变结构域可能通过封端界面3来防卫过早的自拼装。
DRP1适配器。在细胞中，DRP1需要特定的适配卵白与线粒体外膜结合。适配卵白与DRP1本人一样是分裂体的构成部分，因为（a）适配卵白的缺失在很猛进程上表型复制了DRP1的缺失（导致线粒体分裂弱势），（b）适配卵白相互作用不同地调整DRP1的自拼装和催化活性，以及（c）象征分裂安装拼装的萍踪可能位于衔尾子的膜组织中。在酵母中，尾锚定的线粒体外膜卵白Fis1充任酵母特异性外周膜卵白Mdv1和Caf4的适配器，然后召募并与酵母DRP1同源物Dnm1拼装。青年动物短缺Mdv1或Caf4的同源物，况且Fis1似乎不是哺乳动物细胞、植物或Apicomplexan寄生虫中线粒体分裂所必需的。相背，哺乳动物FIS1被合计是参与线粒体聘请性自噬（线粒体自噬）的卵白质的适配器。Metazoans已经进化出其他不错招募DRP1的稳健子。这些包括线粒体分裂因子（mitochondrial fission factor，MFF），以及49kDa的脊索特异性线粒体能源学卵白（mitochondrial dynamics proteins of 49 kDa，MiD49（也称为MIEF2））和51kDa（MiD51（也称为MIEF1））。MFF是一种尾锚定卵白，整合到线粒体外膜和过氧化物酶体膜中，并动作一般的裂变盘考。MiD49和MiD51具有无活性的核苷酸基转机酶折叠，具有N-结尾跨膜锚，用于特异性整合到线粒体外膜中。每个适配器不错独当场将DRP1召募到线粒体，它们的缺失会导致线粒体分裂弱势。有凭证标明，适配器不错在线粒体外膜上露馅出辘集性组织，在分裂经由中与DRP1结合。在短缺DRP1的情况下，MiD49和MiD51在组织中变得宽裕。相背，MFF不错平直辘集在线粒体上机械带领的减弱处，这标明MFF辘集的决定因素是MFF本人固有的（举例，通过其跨膜锚定和/或通过低聚）。
中枢部件的微调
DNM1L基因（编码DRP1）的轮换剪接产生至少十种不同的亚型，这些亚型露馅出组织特异性分散模式和活性。此外，翻译后修饰（磷酸化、泛素化、S-亚硝基化和苏酰化）不错单独或同期发生在DRP1分子上，从而进一模范节线粒体分裂。DRP1上的两个磷酸化位点（Ser616和Ser637）咫尺研讨的最为清醒。Ser616磷酸化刺激DRP1活性并导致线粒体分裂增多，而Ser637磷酸化扼制分裂。卵白激酶A（Protein kinase A，PKA）带领的Ser637磷酸化扼制DRP1的GTP酶活性，而通过Ca2+激活的钙调神经磷酸酶的去磷酸化触发分裂。线粒体磷酸酶（磷酸甘油酸变位酶5（phosphoglycerate mutase 5，PGAM5））也参与Ser637去磷酸化，其蚀本损害线粒体分裂并增多细胞虚弱。
适配器也会受到翻译后修饰，从而改变裂变活性。线粒体E3泛素勾通酶MARCH5调整MiD49的水平，从而调整DRP1的拼装，但其本人受MFF和DRP1的调整。细胞应激和代谢景况通过AMP活化卵白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）与MFF的磷酸化关联，从而将线粒体分裂整合到更平庸的细胞环境中（如“代谢景况”中所述）。
分裂体的扶持组分
在这里，作家将调整线粒体分裂的时刻、频率和位置的因素——肌动卵白、细胞器间战争位点和外膜上露馅的特定脂质——归类为分裂体的扶持因素。这包括与其他细胞器的战争，如内质网和溶酶体，以及与actin和细胞骨架相关的结合卵白反向formin 2（inverted formin 2，INF2）和SPIRE1C（Fig. 4）。尽管中枢分裂体或者在体外切割脂质管，但这些扶持因素是在活细胞的复杂环境中运转和限定线粒体分裂所必需的。几十年来，细胞器间与线粒体的战争一直有报谈，但直到最近，跟着多样遏抑机制的武断，它们的功能病笃性才被揭示出来。ER中集合线粒体的区域被称为线粒体相关膜。线粒体相关膜富含一系列舛误细胞功能的卵白质，包括磷脂生物合成、脂质交换、Ca2+和活性氧信号传导。此外，内质网小管在分裂的早期阶段起到预压缩线粒体的作用。事实上，大多数（约90%）线粒体分裂事件在空间上与内质网小管关联——因此，这些事件被称为内质网相关的线粒体分裂，尽管这些战争中惟有一小部分（约10%）与线粒体减弱相一致，而更小的一部分（约1%）发生了分裂。这标明罕见的因素在战争处协同参与运转线粒体分裂。
细胞骨架在调整器官形态方面起着至关病笃的作用。至极是，肌动卵白细胞骨架参与线粒体分裂，并经常使用内质网动作运转减弱事件的平台。latrunculin B扼制肌动卵白团聚导致线粒体伸长。此外，线粒体群体的一个子集上的瞬时肌动卵白团聚与分裂关联。这些片霎的团聚事件似乎受线粒体长度的限定，从而保管了一个均衡的细胞器网罗。INF2的ER定位异构体在线粒体定位肌动卵白成核因子SPIRE1C的匡助下引起肌动卵白沿着线粒体团聚。肌动卵白在细胞器间战争位点的团聚导致线粒体减弱，从而激活中枢裂变机制。已经发现，INF2介导的肌动卵白团聚导致细胞器战争位点从内质网到线粒体的Ca2+通量增多，这最终导致细胞器分裂前哨粒体内膜的减弱和最终断裂。尽管肌动卵白拼装发生在分裂之前，但团聚肌动卵白网罗如何或者减弱线粒体还不全齐清醒：它可能触及领略卵白肌球卵白II。细胞的超微结构分析标明，肌动卵白束在减弱部位（或隔壁）呈对角成列，并与非肌肉肌球卵白II相关。肌球卵白II的扼制或耗竭减少DRP1与线粒体的结合并增多线粒体长度。在非肌肉肌球卵白II的匡助下，肌动卵白在战争部位的犬牙相制成列可能会在线粒体上产生局部力，从而导致分裂器的减弱和随后的拼装。值得隆重的是，还报谈了DRP1低聚物在肌动卵白丝上的平直拼装，这可能允许“激勉”的DRP1群体在裂变位点快速拼装。
除了ER在分裂体中已树立的病笃作用外，溶酶体和与线粒体战争的反式高尔基体网罗也与分裂关联。溶酶体可能在分裂前在线粒体减弱部位结合。从机制上讲，线粒体定位的GTP酶激活卵白TBC1D15与溶酶体相关的RAB7结合。GTP水解后，RAB7从溶酶体中解离，这导致溶酶体的解聚——线粒体战争并允许线粒体分裂。最近发现，线粒体分裂触及磷脂酰肌醇4-磷酸（phosphatidylinositol 4-phosphate，PI(4)P）从反式高尔基体小泡传递到内质网-线粒体战争位点。ARF1——一种调整分泌阶梯膜能源学的小GTP酶——也在这一册领中表现作用，通过磷脂酰肌醇4-激酶IIIβ（phosphatidylinositol 4-kinase IIIβ，PI4Kβ）调整PI(4)P的产生。ARF1和PI(4)P反式高尔基体小泡在DRP1阳性线粒体分裂位点共定位，这些位点也被溶酶体象征。ARF1或PI4Kβ的耗竭增多线粒体长度，但不增多DRP1的召募；这标明PI(4)P的蚀本结巴了DRP1介导的裂变的晚期。因此，多数的细胞器间战争通过调整分裂事件在决定线粒体结构方面表现着至关病笃的作用。这关于细胞分隔的动态组织可能是至关病笃的。
线粒体内室的裂变
线粒体分裂体的中枢和附庸因素如何与细胞器的里面职责操办在沿途仍然是一个悬而未决的问题。研讨标明，线粒体团聚酶POLG2的mtDNA复制与ER阳性线粒体分裂位点在空间上连络。不错思象，mtDNA复制不错与裂变同步，以确保遗传物资的正确分离。然而，咫尺尚不清醒主宰这种细胞器内相似的因素。相背，线粒体DNA和裂变位点之间的空间操办不错反应潜在的线粒体超微结构和所施加的能量截止。线粒体的活细胞受激放射耗竭显微期间露馅，线粒体DNA占据嵴闲隙之间的离散焦点。这些闲隙将代表分裂体拼装和减弱细胞器的阻力最低的区域。罕见的线粒体内卵白质可能促进里面隔室的分裂。视神经萎缩卵白1（Optic atrophy protein 1，OPA1）是线粒体定位的DSP，通过其膜锚定的长亚型（L-OPA1）对线粒体内膜交融至关病笃。应激激活卵白酶OMA1对OPA1的处理产生促进线粒体里面室分裂的短亚型（S-OPA1）。最近发表的两项研讨揭示了OPA1的两种亚型的结构，物联网软件开发公司这为OPA1如何表现作用提供了萍踪。尽管它在结构上与其他DSP相似，但Mgm1（OPA1的酵母同源物）中的茎是高度“扭结”的。当在脂质体酿成经由中加入时，OPA1或者寡聚成脂质体表里的螺旋组件。根据其相关于膜的取向，本研讨标明，OPA1拼装体不错使脂质体彭胀或减弱，以响应GTP驱动的构象变化。此外，也有东谈主合计内膜减弱寥寂于外膜减弱发生，并代表线粒体分裂的运转事件。活细胞显微镜露馅，这些漂浮的内腔减弱与内质网-线粒体战争位点一致。与先前的研讨收尾一致，S-OPA1对线粒体嵴的重塑调整内膜减弱，这隆起了OPA1在膜能源学中的双重作用。DRP1与MiD49或MiD51（而非MFF）的拼装影响OPA1介导的嵴重塑，以在内在细胞凋一火经由中开释细胞色素c，从而代表线粒体外膜上的分裂体拼装和线粒体内膜重塑之间的串扰。这种通信可能由Ca2+通过器官间战争位点的内流介导。Ca2+的插手可能通过影响OPA1的功能和/或通过促进富含心磷脂的线粒体内膜资格片层到非片层的相变来促进嵴的重组。总之，这些敷陈进一步强调了分裂体的互助拼装如何促进线粒体外膜和内膜的重塑。
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分裂体功能的机械原则
单独中枢因素之间的分子相互作用可能为分裂体如安在线粒体外膜上互助提供信息。DRP1结合脂质和膜定位的适配器。因此，在卵白质的生理浓度下，DRP1优先在膜上而不是在溶液中自拼装，因为膜充任浓缩安装，允许其在较低的总卵白质浓度下取得临界成核浓度。可变结构域与膜的结合或与膜适配器的结合也不错促进自拼装。DRP1自拼装成具有固有曲率的低聚物的趋势意味着它优先结合并感知正的膜曲率。然而，DRP1的自觉自拼装需要对其进行能量要求很高的拆卸经由或机制。因此，影响成核和随后用于回收的阐述的因素成为分裂体的舛误调整因子。
先前对藻类Dnm1的电子显微镜分析标明，一个通路触及四聚体，它们自拼装成眉月形的短细丝，并最终酿成直径约40纳米的有序环。在存在不可水解的GTP访佛物的情况下，酵母和哺乳动物DRPs酿成平均外径远离为约100nm和约35nm的右旋螺旋，其转动为具有GTP的环。用哺乳动物DRP1酿成的环平日由约16个单体构成，其高度约为10nm，外径和内径远离约为30nm和20nm。因此，这些组件代表了团聚物的高度攻击景况，若是围绕膜管组织，将产生直径为10nm的管腔。自拼装成螺旋状会导致G结构域之间的梯级间相互作用（G–G相互作用），从而从新定位催化残基，从而导致GTP水解速度的增多。DRP1与其他能源卵白一样，垄断GTP水解产生的能量进行构象变化，从而施加“能源冲程”来影响基层膜管的减弱。然而，最近的冷冻电子显微镜研讨露馅了一种替代阶梯，在该阶梯中，从MiD卵白解离的DRP1的线性共丝（cofilaments）在GTP存不才卷曲，这标明了一种减弱的机制。体外重建实验使东谈主们或者贯串中枢计械的断裂才能。使用含有高浓度心磷脂的膜的相沿膜管分析，DRP1不错容易地割断直径高达400nm的脂质管。当线粒体直径在200–300nm的范围内时，这得志了线粒体断裂的才能。比拟之下，宽阔存在的内吞能源卵白2（endocytic dynamin 2，DNM2）只可割断尺寸低于40nm的管，这与它作用于内吞凹的窄小颈部一致。因此，这两种DSPs似乎已经进化出了应付细胞器大小截止的机制。DSPs的谱系跟踪标明，咫尺的线粒体和内吞DSPs是由归拢祖宗的双功能裂变能源卵白进化而来的，该卵白同期解决线粒体裂变和囊泡开释。DNM2参与实行线粒体分裂所需的最终膜断裂事件。由小过问RNA介导的DNM2的敲除露馅出细长的线粒体，其中DRP1被拿获在减弱颈周围。然而，DNM2在线粒体分裂中的要求受到了很多研讨的挑战。DNM2和所有这个词旧例能源卵白（DNM1、DNM2和DNM3）的蚀本齐莫得导致线粒体和过氧化物酶体分裂的扼制，这标明DRP1足以使两种细胞器分裂。DRP1不错单独割断膜小管的凭证相沿了这些发现。然而，DMN2可能在分裂中起着不病笃的作用，因为它是在DRP1两侧的线粒体分裂位点不雅察到的。
健康和疾病景况下的线粒体分裂
若是线粒体分裂被破损，会有几个细胞恶果。培养的哺乳动物细胞不错在莫得DRP1的情况下存活，因此莫得线粒体分裂。交融的线粒体网罗在有丝分裂经由中仍然由子细胞遗传，可能是通过胞质分裂经由中产生的剪切应力来代替DRP1作用（尽管分离可能是不对等的）。线粒体分裂的病笃性在动物研讨和疾病景况中不错更清醒地看到，在这些疾病景况中，交融和辘集的线粒体网罗损害细胞组织并影响多种经由，包括内质网战争、Ca2+信号传导、自噬和凋一火。举例，DRP1敲除小鼠是胚胎致命的：胚胎在前脑老到方面存在弱势，神经元突触酿成弱势，腹黑功能受损和神管束弱势。小脑或肌肉中DRP1的组织特异性敲除也会导致厌世。成年小鼠DRP1的耗竭导致肌肉萎缩和变性，线粒体肿胀，呼吸减少，这归因于Ca2+处理不良、自噬受阻和肌原纤维厌世。短缺DRP1的胰腺β细胞表现出Ca2+处理弱势和葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。DRP1在T细胞中的缺失导致T细胞老到、增殖、代谢重编程和抗肿瘤反应的弱势。这些表型在多样分化的细胞类型中的存在隆起了保管触及分裂的动态线粒体网罗的病笃性。然而，同期扼制分裂和交融不错扼制细胞功能贫困，包括酵母、腹黑组织和肝细胞。
分裂体功能贫困的病症。在东谈主类中，DNM1L的突变会导致陈腐性疾病，最常见的是婴儿早期厌世（Table 1）。DRP1中的很多重新显性阴性突变已被驯服为损害拼装或GTPase活性，并导致婴儿癫痫性脑病。个体还可能出现视神经萎缩、发育逐渐、小头无理、张力减退和乳酸酸中毒，这些特征平日出现在线粒体疾病患者身上，原因是ATP生成弱势。MFF的突变也会导致线粒体疾病（包括脑病、视神经萎缩和神经肌肉弱势），MiD49的突变会导致肌肉肌病。
Table 1. 健康和疾病中的线粒体分裂体
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质地限定和细胞器健康。在健康细胞中，线粒体分裂与网罗的质地限定和受代谢景况影响的变化关联（Fig. 1）。举例，线粒体的分裂不错动作一种监测机制来识别功能较差的子细胞器，这些子细胞器露馅出线粒体膜电位裁汰。这些线粒体可能通过与网罗交融而复原，或者通过一种称为线粒体自噬的大自噬局势成为降解的靶点。一个有眩惑力的假定标明，线粒体分裂产生的较小线粒体促进线粒体自噬，因为这些较小的细胞器不错灵验地从线粒体群体平分离出来，由自噬机制降解。事实上，在雌性果蝇的囊肿中，线粒体网罗的断裂促进了线粒体自噬，从而允许从种系中聘请性取销含有突变mtDNA的弱势线粒体。此外，通过上调Drp1水平来促进中年线粒体分裂，通过旧细胞器的线粒体自噬和剩余线粒体的再生延迟了果蝇的寿命。DRP1促进线粒体受损区域的分裂和分离，这允许线粒体片断的灵验并吞和降解，并使细胞器的其余部分免于降解。面向胞质的分裂机制是否聘请性地识别细胞器内的受损区域仍然是一个悬而未决的问题。
代谢景况。1915年，Lewis和Lewis1指出，任何一个线粒体齐可能通过交融或分裂而改变，其局势的可变性可能“与细胞的代谢步履关联”。一般来说，具有更碎屑化网罗的细胞更容易糖酵解，而具有互连网罗的细胞则更依赖线粒体OXPHOS获取能量。阻断OXPHOS的药物会导致网罗的碎屑化。这不错通过产生S-OPA1局势的应激激活卵白酶OMA1来实行，其阻断交融并增强分裂。代谢变化也会改变Ca2+稳态，这会由于钙调磷酸酶的激活而影响线粒体分裂。钙调磷酸酶是一种胞质磷酸酶，通过Ser63763的去磷酸化激活DRP1。比拟之下，钙调神经磷酸酶短缺会导致Ser637过度磷酸化，减少线粒体分裂和增多线粒体呼吸，并保护小鼠免受高脂肪饮食带领的肥壮。Ser637的磷酸化也与线粒体分裂的日夜节拍限定关联。DRP1和线粒体分裂事件的扼制阻断了OXPHOS产生的ATP的日夜节拍漂浮。这依然由中的弱势可能导致细胞虚弱加重。此外，在用OXPHOS扼制剂处理的细胞中，AMPK的激活被发现会触发线粒体分裂。AMPK磷酸化MFF上驱动DRP1召募和线粒体分裂的舛误丝氨酸残基。这不错与同样由AMPK实行的ARMC10的磷酸化沿途实行。咫尺尚不清醒AMPK介导的裂变激活是否有助于通过代谢重组或受损细胞器的线粒体自噬来驱动细胞对能量应激的反应。尽管线粒体分裂的激活可能促进线粒体自噬甚而细胞厌世，但它对生物发生也很病笃。事实上，刺激合成代谢经由（包括线粒体生物发生）的mTORC1已被驯服为通过限定线粒体分裂经由1（mitochondrial fission process 1，MTFP1（也称为MTP18））的翻译来调整线粒体分裂，MTFP1是一种线粒体内膜卵白，其水平与DRP1磷酸化景况和活性相关。终末，最近在小鼠身上的研讨强调了MFF、线粒体分裂和肥壮之间的操办。在肥壮和胰岛素抗拒的发展经由中，鞘脂在非脂肪组织中蓄积，线粒体变得愈加碎屑化。MFF平直与起原于神经酰胺合成酶CERS6的C16:0鞘脂相互作用。CERS6的缺失可保护小鼠免受肥壮：这些小鼠表现出葡萄糖代谢改善、线粒体呼吸增多和线粒体断裂减少。访佛地，短缺MFF或DRP1的肝细胞的存在会导致肥壮相关线粒体分裂的阻断，并改善葡萄糖代谢。
线粒体能源学和分裂与交融之间的均衡关于特殊细胞的代谢重编程同样病笃。增殖的T细胞和癌症细胞从氧化磷酸化改换为糖酵解“Warburg”景况，从而保管碳单元动作滋长的构建块。举例，增殖效应T细胞是高度糖酵解的，线粒体大部分龙套，而回想和调整性T细胞将其代谢转机到OXPHOS，线粒体由于分裂减少而愈加细长。代谢重编程在干细胞分化经由中也很病笃，在此经由中发生从氧化代谢到糖酵解代谢的改换。DRP1在重编程经由中被磷酸化，从而导致细胞器的碎屑化。这种磷酸化依赖于ERK1和ERK2的激活，并线路线粒体形态和干细胞气运之间的轴线关系。此外，线粒体分裂促进通过致癌RAS介导的细胞转动。在这种情况下，DRP1在Ser616上的促分裂磷酸化受到MAPK–ERK1和ERK2阶梯的刺激。DRP1或Ser616磷酸化景况的丧失扼制RAS带领的转动和肿瘤滋长。DRP1和线粒体分裂似乎是重编程的一部分，并相沿糖酵解通量和该经由所需的其他代谢变化。脑瘤肇始细胞中DRP1的敲除或扼制导致肿瘤滋长住手和细胞凋一火水平升高，这标明DRP1的调整可能是养息这些肿瘤的潜在阶梯。
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Fig. 4 线粒体分裂体的调整
信号传导与细胞厌世。钙是一种病笃的细胞信号分子，其开释在空间和时刻空间齐受到严格限定（Fig. 4）。线粒体是调整信号传导的极好载体，因为线粒体基质中的能量产生和Ca2+储存结合在一个细胞器中，将能量和信号分子运送到突触。事实上，线粒体被主动转运到突触，并可能调整突触步履。符合轴突运载的小线粒体片断的保管是通过分裂机制进行的。果蝇和小鼠的DRP1突变体表现出突触传递受损和突触中线粒体丰采裁汰。质膜毁伤后，Ca2+的流入导致DRP1介导的龙套，这使得毁伤部位隔壁的细胞器的Ca2+负荷增多，从而激勉细胞快速极化和应激反应。DRP1失活和线粒体能源学的变化也损害了Ca2+稳态，导致小鼠肌肉萎缩和巨噬细胞取销并吞细胞的才能弱势。
尽管线粒体分裂是很多细胞信号传导事件所必需的，但DRP1介导的线粒体大规模断裂是BAX和BAK介导的细胞凋一火的秀气。DRP1或适配器的缺失减缓了BAX和BAK外膜透化带领的嵴重塑事件，这损害了细胞色素c的开释和卑鄙mtDNA的流出。咫尺已知，活化的BAX或BAK定位于ER–线粒体减弱位点，并触发MAPL（也称为MUL1）依赖性DRP1 SUMO化。SUMO化的DRP1踏实线粒体与ER的战争，促进细胞凋一火经由中Ca2+信号传导和嵴重塑。因此，线粒体裂变的片霎阻断可能具有养息上风；举例通过保护心肌梗身后心肌细胞的缺血再贯注毁伤。
瞻望
自20世纪初初次不雅察到线粒体分裂以来，咱们对这依然由和潜在分子机制的贯串已经大大扩展。作家现防御志到，线粒体分裂体镶嵌了一个复杂的调整网罗中，它或者通过多样刺激来调整线粒体能源学。然而，有几个问题仍然莫得谜底，包括为什么哺乳动物的线粒体分裂受到如斯致密的调整。DRP1经过几个翻译后修饰，不错扼制或促进分裂。适配器有不同的特质，以不同的形式作用于DRP1，这些适配器也不错通过翻译后修饰来调整。终末物联网软件开发公司，一套复杂而可变的细胞器和细胞骨架相互作用影响线粒体分裂，包括通过膜重塑决定履行的分裂位点。谜底可能在于需要动态解决线粒体网罗，同期稳健不同组织中不同细胞面貌和功能所施加的生理遏抑。另一个病笃问题是触及外部和里面隔室的膜重塑经由的互助，以及它们相互作用的机制。若是莫得膜断裂的递次，不正确的磷脂膜小叶可能会混杂——这将导致线粒体闹翻和细胞厌世。因此，线粒体分裂体在将从外膜的胞质侧施加的力传递到线粒体内膜的同期，必须确保这些隔室在分裂经由中保捏分离。这不错通过基于减弱的裂变阶梯穿越半裂变中间体的固有才能来完了，该半裂变中间体确保两个隔室的递次和非露出裂变。然而，这些推断标明，咱们对解决里面隔室的膜重塑和/或裂变的基本细胞机制短缺了解。尽管这篇综述温雅的是分裂机制，但线粒体交融经由面对着访佛的贫困，包括复杂的脂质重塑和调整。最近的发现标明，线粒体交融也发生在介导分裂事件的归拢ER-线粒体战争处，这标明这些相背经由之间的协同调整作用被低估，以确保动态网罗。
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