物联网软件开发公司 Cancer Cell｜CTLA-4和PD-1扼制剂联结休养携带多轮耗竭性细胞克隆响应
撰文｜风
免疫搜检点扼制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs） 疗法为患者带来新的阔气前程的休养策略。常见的免疫搜检点包括PD-1、CTLA-4、TIGIT、TIM3和LAG-3等。征询发现ICIs联结休养比拟于任何单药休养具有更好的休养收尾 （详见BioArt报说念：；；；；） 。厘清单一ICIs以及联结休养的细胞和分子机制关于指导更为安全灵验的临床休养具有伏击酷好。CTLA-4平庸抒发于活化的T细胞，通过竞争性结合抗原提呈细胞（antigen presentation cell，APC） 的CD80/CD86减少共刺激信号进而扼制T细胞活化【1】。另一方面，调度性T细胞（regulatory T cell，Treg） 相似抒发CTLA-4，通过反式内吞携带APC内化CD80/CD86推崇免疫扼制作用【2】。因此，CTLA-4靶向扼制不错拔除T细胞的活化扼制，增强抗肿瘤免疫。PD-1相似抒发于活化的T细胞，与肿瘤细胞抒发的PD-L1结合后，经免疫受体酪氨酸更动基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif ，ITSM） 扼制卑劣AKT和ERK通路负向调度T细胞增殖和活性【3】。PD-1阻断促进T细胞功能，尤其是耗竭性T细胞 （exhausted T cells，TEX） ，改善肿瘤鸿沟。因此，CTLA-4是T细胞活化的早期免疫搜检点，而PD-1则倾向T细胞活化时的分化调度。相干词，CTLA-4和PD-1扼制剂联用的细胞和分子机制仍旧不明晰。
近日，好意思国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Alexander C. Huang征询团队在Cancer Cell杂志在线发表题为Combination anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapy generates waves of clonal responses that include progenitor-exhausted CD8+ T cells的征询文章。该征询通过scRNA-seq、TCR-seq、流式以及树立的Cyclone算法分析，揭示PD-1和CTLA-4扼制剂联结休养携带耗竭细胞的多轮克隆响应，αCTLA-4主要调度祖细胞样耗竭性T细胞的扩增而αPD-1促进耗竭性T细胞的分化，为ICIs的联结愚弄提供表面指导。
团队率先在区分接纳αCTLA-4（N=16）、αPD-1（N=11）以及αCTLA-4+αPD-1（N=9）联结休养的玄色素瘤患者的不同期间点网罗外周血并行RNA-seq以及TCR-seq分析。Hopspot算法分析发现4种不同的共调度基因抒发模块，包括效应、缅念念、AP-1/IFN和mitochondrial/ATP。UMAP慎重将细胞界说之后发现活化的CD8+T细胞富集AP-1/IFN和效应模块；缅念念性CD8+T细胞富集缅念念模块；效应CD8+T细胞富集效应和mitochondrial/ATP模块；而耗竭性CD8+T细胞则低抒发效应、AP-1/IFN和mitochondrial/ATP模块。比拟于单一用药，联结休养显耀加多耗竭和效应T细胞比例，区分在第6周和第9周全达峰值。总之，ICIs联结休养不仅取得更猛进度的CD8+T细胞响应，同期对CD8+T细胞亚群具有广而抓久的药效作用。为了更精准领路CD8+T细胞对搜检点阻断的响应，作家使用每个细胞的TCR跟踪克隆能源蜕变。作家树立Cyclone算法分析并浮滑出6种克隆轨迹形式。免疫搜检点阻断产生的克隆轨迹由不同期间点到达峰值的专有克隆构成。比拟于单一用药，ICIs联结休养在第6周和第9周携带更强的克隆响应，同期产生更多的新克隆型。随后，物联网app开发作家使用组合四聚体方法分析抗原特异性响应，收尾发现13个玄色素瘤特异性和11个病毒特异性CD8+T细胞群。ICIs联结休养引起的黑素色瘤特异性CD8+T细胞群主要在第3和第6周扩增，而病毒特异性CD8+T细胞群在第9周扩增。
TEX是ICIs休养的主要靶细胞【4】。最近征询发现TEX存在异质性，包括祖细胞样耗竭细胞、中间/NK样耗竭细胞和临了耗竭细胞【5】。作家在上述外周血中匹配到这三种耗竭性CD8+T细胞群：祖细胞样耗竭细胞 （CTLA-4、TCF7和SPRY1） ，中间/NK样耗竭细胞 （ZEB2、BATF和KLRC） 和临了耗竭细胞 （TOX、LAG3和EOMES） 。与此同期，作家比较外周血TEX和肿瘤内TEX，发现外周血TEX多为祖细胞样耗竭细胞和中间/NK样耗竭细胞，而肿瘤内TEX则为临了耗竭细胞。流式分析发现联结休养同期促进三种耗竭细胞的再次激活扩增。为了进一步鉴识单个ICIs对耗竭性T细胞的影响，作家在规定接纳αCTLA-4和αPD-1的玄色素瘤患者检测T细胞响应。收尾发现比拟于αPD-1，αCTLA-4携带更猛进度的祖细胞样耗竭细胞增殖和扩增。而αPD-1则促进祖细胞样耗竭细胞向临了耗竭细胞的分化。总之，这些数据标明αPD-1促进耗竭T细胞的分化而αCTLA-4促进祖细胞样耗竭性T细胞的扩增。
总而言之，这项征询通过多维度数据分析指出PD-1和CTLA-4扼制剂联结休养导致更强的肿瘤特异性和耗竭性CD8+T细胞的多轮克隆响应，αCTLA-4促进祖细胞样耗竭性T细胞的扩增而αPD-1则倾向携带分化，并为ICIs的联结休养提供表面机制、药物采取、剂量和时期辩论参考。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.08.007
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参考文件
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2. Omar S, Qureshi., Yong, Zheng., Kyoko, Nakamura., Kesley, Attridge., Claire, Manzotti., Emily M, Schmidt., Jennifer, Baker., Louisa E, Jeffery., Satdip, Kaur., Zoe, Briggs., Tie Z, Hou., Clare E, Futter., Graham, Anderson., Lucy S K, Walker., David M, Sansom.(2011). Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4.Science, 332(6029), 0. doi:10.1126/science.1202947
3. Ming, Yi., Xiaoli, Zheng., Mengke, Niu., Shuangli, Zhu., Hong, Ge., Kongming, Wu.(2022). Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions.Mol Cancer, 21(1), 0. doi:10.1186/s12943-021-01489-2
4. Andrew, Chow., Karlo, Perica., Christopher A, Klebanoff., Jedd D, Wolchok.(2022). Clinical implications of T cell exhaustion for cancer immunotherapy.Nat Rev Clin Oncol, 19(12), 0. doi:10.1038/s41571-022-00689-z
5. Mary, Philip., Andrea, Schietinger.(2019). Heterogeneity and fate choice: T cell exhaustion in cancer and chronic infections.Curr Opin Immunol, 58(0), 0. doi:10.1016/j.coi.2019.04.014
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