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在免疫冷中，Gasdermin介导的炎症细胞弃世(焦一火)可激活保护性免疫。
2024年9月6日，哈佛医学院吴皓团队在Cell在线发表题为“Small-molecule GSDMD agonism in tumors stimulates antitumor immunity without toxicity”的沟通论文，该沟通对不错激活在肿瘤中常常抒发的gasdermin D (GSDMD)的化合物进行了高通量筛选。该沟通发现6,7-二氯-2-甲基磺酰基-3-N-叔丁基氨基喹啉(DMB)是一种奏凯和聘任性的GSDMD昂扬剂，不错激活GSDMD孔酿成和焦一火，而不会阻拦GSDMD。
在小鼠肿瘤模子中，DMB教化的脉冲和低水平焦一火阻止肿瘤滋长，而不损害抒发GSDMD的免疫细胞。保护是免疫介导的，在零落淋巴细胞的小鼠中被排斥。接种DMB处理过的癌细胞不错保护小鼠免受继发性肿瘤的报复，这标明免疫原性细胞弃世是教化的。DMB休养与抗PD-1协同作用。DMB休养不会更动轮回促炎细胞因子或白细胞数目，也不会导致体重平缓。因此，该沟通揭示了一种依赖于低水平肿瘤细胞焦一火来教化抗肿瘤免疫的战略，并提升了在不引起彰着毒性的情况下诓骗焦一火的可能性。
对肿瘤细胞的免疫是监测和扫尾肿瘤滋长和滚动的要道。免疫保护是由细胞毒性淋巴细胞识别和排斥肿瘤细胞四肢“外来”介导的，这取决于肿瘤抗原、共刺激和危机信号。这三个因素是灵验激活团结急切肿瘤细胞的抗原提呈细胞、教化细胞毒淋巴细胞的细胞毒功能和细胞因子分泌、斥地弥远记忆的必要条款。肿瘤细胞的弃世口头决定了免疫响应。肿瘤细胞的免疫原性弃世促进了灵验的免疫，而凋一火是一种免疫千里默的细胞弃世形势，可由肿瘤环境中的缺氧或养分劫掠或化疗引起，巧合甚而可教化对肿瘤抗原的耐受。
检讨点阻断(CPB)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的成效标明，激活T细胞识别癌细胞不错灵验改善癌症预后并导致诊治。但是，唯有一小部分癌症对免疫疗法有响应。大无数实体瘤不可被免疫细胞灵验识别，好多肿瘤零落功能性浸润性免疫效应细胞。在一些患者中，CPB和CAR-T疗法也会引起本人免疫反作用和细胞因子开释抽象征。因此，需要疏淡的休养来增多抗肿瘤免疫，而不激活无益的全身反作用。
著述模式图（图源自Cell）
焦一火是一种免疫原性和炎症性细胞弃世，由气孔酿成卵白的gasdermin家眷介导。在髓细胞和上皮粘膜中，gasdermin D (GSDMD)可被病原体卑鄙的炎性半胱天冬酶(1/4/5/11)或毁伤教化的炎性小体激活裂解。裂解开释C端(CT)片断的自阻止作用，使GSDMD的毒性N端片断(NT)在细胞膜上酿成孔，教化炎症性细胞弃世，开释胞质乳酸脱氢酶(LDH)和毁伤相关分子，如ATP。从caspase-8和caspase-3到颗粒酶(Gzm)和中性粒细胞弹性酶，其他信号通路也裂解和激活gasdermins。
一些凭据标明，激活癌细胞中的gasdermin原则上不错增强抗肿瘤免疫。当先，GSDME的抑瘤功能卓越了gasdermins在抗肿瘤免疫中的艰难性，开发物联网软件要多少钱GSDME在癌症中往往千里默或突变。外源性GSDME在肿瘤中的抒发增强了肿瘤浸润杀伤细胞的功能，可能是由于GSDME被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)寄递的GzmB切割和激活，从而激励肿瘤细胞焦一火。其次，CTL传递的GzmA切割GSDMB，导致抒发GSDMB的肿瘤焦一火，促进抗肿瘤免疫。第三，纳米颗粒在癌细胞中寄递和激活小鼠GSDMA3-NT可增强抗肿瘤免疫。
天然这些数据支撑激活gasdermin在抗肿瘤免疫中的有利作用，但奈何激活癌细胞中的内源性gasdermin呢?为了惩处这个问题，从之前的全长GSDMD的结构特征中获得了教导，其中突变阻拦NT和CT的相互作用不错导致GSDMD的构成激活而不发生裂解。沟通东谈主员假定全长GSDMD表面上不错酿成膜渗入孔，况且化学生物学法子不错用于已然激活因子，以开释肿瘤中内源性gasdermin的自阻止，而无需切割。
gasdermin家眷成员的卵白抒发谱清楚，GSDMA、C和E在大无数肿瘤中低抒发，而GSDMD和GSDMB在肿瘤中往往抒发。敬爱的是，GSDMB的抒发与不良预后相关，可能是由于其在肿瘤中疏淡的转录活性或显性负阻止性剪接变体的抒发。该沟通报谈了一种小分子昂扬剂的发现，喹诺啉6,7-二氯-2-甲基磺酰-3-N-叔丁基氨基喹诺啉(DMB)，它不错激活不依赖于裂解的GSDMD孔酿成。沟通东谈主员诓骗DMB四肢器具化合物，在多种小鼠肿瘤模子中发现GSDMD昂扬作用可触发肿瘤细胞热噬性弃世并激活抗肿瘤免疫，而无可测量的毒性。
这种活性需要GSDMD在肿瘤细胞而不是宿主细胞中的抒发，况且昂扬剂处理的肿瘤细胞不错四肢回击继发性肿瘤报复的灵验疫苗。当使用较低剂量时，DMB与抗PD-1协同作用，在单独使用DMB或抗PD-1无效的肿瘤模子中斥地灵验的抗肿瘤免疫。这些数据标明，小分子介导的内源性GSDMD激活不错四肢一种开关，在不教化无用要的炎症或其他毒性的情况下，为休养GSDMD阳性癌症提供灵验的抗肿瘤免疫。
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参考音尘：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00898-5